Тирозин киназата

Какво представлява тирозин киназата?

Тирозин киназата е специфична група ензими, които са функционално разпределени към протеинкиназите от биохимична гледна точка. Протеин киназите трансферират обратимо (възможност за обратна реакция) фосфатни групи към ОН групата (хидроксилна група) на аминокиселината тирозин. Фосфатната група се прехвърля в хидроксилната група на тирозина на друг протеин.

Чрез описаното обратимо фосфорилиране, тирозин киназите могат да окажат решаващо влияние върху активността на протеините и следователно да играят важна роля в пътищата на сигнална трансдукция. Особено терапевтично, например в онкологията, функцията на тирозин киназите се използва като мишена за лекарства.

Задачата и функцията

Тирозин киназите първо трябва да бъдат разделени на мембранно и немембранно свързани тирозин кинази, за да се разбере как функционират.
Свързаните с мембраната тирозин кинази могат да имат своя собствена протеинкиназна активност, като киназната функция се активира като част от рецепторния комплекс на клетъчната мембрана.В противен случай, свързаните с мембраната тирозин кинази могат да бъдат функционално свързани с рецепторния комплекс, но не могат да бъдат директно локализирани в него. Тирозин киназата и рецепторът създават връзка, чрез която определен сигнал се предава на киназата чрез рецептора.

В случай на немембранно свързана тирозин киназа, това е или в цитоплазмата, или в ядрото на клетката. Могат да бъдат посочени различни примери за тирозин кинази в зависимост от структурния дизайн със свързана функция. Примери за мембранно свързани тирозин кинази са инсулиновият рецептор, EGF рецепторът, NGF рецепторът или PDGF рецепторът. Това показва, че сигналните каскади с помощта на тирозин кинази са жизненоважни процеси в човешкото тяло.
Освобождаването на инсулин от панкреаса във връзка с хранене се регулира чрез инсулиновия рецептор. EGF рецепторът има специфични места на свързване за няколко лиганди, сред които заслужава да се спомене EGF или TNF-алфа. Като протеинов лиганд, EGF (епидермалният растежен фактор) поема изключителна роля като растежен фактор (клетъчна пролиферация и диференциация). TNF-алфа, от друга страна, е един от най-мощните възпалителни маркери в човешкото тяло и играе важна диагностична роля в диагностиката на възпалението.
PDGF, от своя страна, е растежен фактор, освободен от тромбоцитите (кръвни тромбоцити), който предизвиква затваряне на раната и, според текущите изследвания, също допринася за развитието на белодробна хипертония.
Примери за немембранно свързани тирозин кинази са ABL1 и Janus киназите.

По принцип сигналната каскада с определена информация винаги протича по същия стереотипен начин в случая на тирозин киназа. Първо, подходящ лиганд трябва да се свърже с рецептор, който обикновено се намира на повърхността на клетките. Тази връзка обикновено се установява чрез конгруентна протеинова структура на лиганд и рецептор (принцип на заключване и ключ) или чрез свързване с определени химични групи на рецептора (фосфат, сулфатни групи и др.). Връзката променя протеиновата структура на рецептора. По-специално в случай на тирозин кинази, рецепторът образува хомодимери (две идентични протеинови субединици) или хетеродимери (две различни протеинови субединици). Тази така наречена димеризация може да доведе до активиране на тирозин кинази, които, както вече беше споменато по-горе, са разположени директно в рецептора или от цитоплазмената страна (насочена към вътрешността на клетката) на рецептора.

Активирането свързва хидроксилните групи на тирозиновите остатъци на рецептора с фосфатни групи (фосфорилиране). Това фосфорилиране създава места за разпознаване на вътреклетъчно локализирани протеини, които впоследствие могат да се свържат с тях. Те правят това чрез специфични последователности (SH2 домейни). След свързването с фосфатните групи в клетъчното ядро ​​се задействат силно сложни сигнални каскади, което от своя страна води до фосфорилиране.

Трябва да се отбележи, че активността на протеините може да бъде повлияна в двете посоки чрез фосфорилиране от тирозин кинази. От една страна, те могат да бъдат активирани, но от друга страна също могат да бъдат деактивирани. Вижда се, че дисбалансът на активността на тирозин киназата може да доведе до свръхстимулация на процеси, свързани с растежен фактор, което в крайна сметка позволява на телесните клетки да се размножават и дедиференцират (загуба на клетъчен генетичен материал). Това са класическите процеси на развитие на тумора.
Дефектните регулаторни механизми на тирозин киназите също играят решаваща роля за развитието на захарен диабет (инсулинов рецептор), артериосклероза, белодробна хипертония, някои форми на левкемия (особено ХМЛ) или недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).

Научете всичко по темата тук: Туморни заболявания.

Какво представлява тирозин киназният рецептор?

Рецепторът на тирозин киназа е мембранен рецептор, т.е. рецептор, закрепен в клетъчната мембрана. Структурно това е рецептор с трансмембранен комплекс. Това означава, че рецепторът изтегля през цялата клетъчна мембрана и също има извънклетъчна и вътреклетъчна страна.
Специфичният лиганд се свързва с рецептора от извънклетъчната страна, алфа субединицата, докато каталитичният център на рецептора е разположен от вътреклетъчната страна, бета субединицата. Каталитичният център представлява активната област на ензима, където протичат специфични реакции.
Както вече беше споменато по-горе, структурата на рецептора обикновено се състои от две протеинови субединици (димери).

В случая с инсулиновия рецептор, например, двете алфа субединици свързват инсулиновия лиганд. След свързването на лиганда фосфатните групи (така нареченото фосфорилиране) се свързват със специфични тирозинови остатъци (хидроксилни групи). Това генерира активността на тирозин киназата на рецептора. По-нататък, допълнителни субстратни протеини (например ензими или цитокини) вътре в клетката могат да бъдат активирани или инактивирани чрез подновено фосфорилиране, като по този начин влияят на клетъчната пролиферация и диференциация.

Какво представлява инхибиторът на тирозин киназата?

Така наречените инхибитори на тирозин киназа (също: инхибитори на тирозин киназа) са относително нови лекарства, които могат да се използват за специфично лечение на дефектна активност на тирозин киназа. Те са класифицирани като химиотерапевтични средства и водят началото си в края на 90-те и началото на 2000-те. Те могат да бъдат класифицирани в различни поколения и се използват при лечението на злокачествени заболявания.

Функционално специфични процеси могат да бъдат предотвратени чрез небалансирани тирозин киназни дейности. По принцип тук са възможни четири различни механизма на действие. В допълнение към съревнованието с АТР е възможно и свързване с фосфорилиращата единица на рецептора, със субстрата или алостерично извън активния център. Ефектът на инхибиторите на тирозин киназата се задейства чрез свързване с EGF рецептора и последващо инхибиране на ензимната активност на тирозин киназите.

По отношение на медицинската история, откритието на активната съставка иматиниб като инхибитор на тирозин киназата постигна изключителна позиция. Той се използва специално при хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), където потиска активността на тирозин киназата, която е патологично създадена чрез сливане на хромозома (хромозома на Филаделфия чрез сливане на хромозоми 9 и 22).
През последните години са разработени няколко други инхибитори на тирозин киназата. Понастоящем съществуващото 2-ро поколение съдържа около десет инхибитори на тирозин киназа.

Прочетете повече по темата тук:

• Целенасочена химиотерапия с инхибитори на тирозин киназа
• Хронична миелоидна левкемия.

За кои показания се използват?

Инхибиторите на тирозин киназата се използват при различни злокачествени заболявания. Иматиниб се използва по-специално при хронична миелоидна левкемия. Други възможни приложения са недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), рак на гърдата и рак на дебелото черво.

Поради много селективния механизъм на атака на инхибиторите на тирозин киназата, те обикновено се понасят по-добре от конвенционалните химиотерапевтични средства. Независимо от това тук също трябва да се очакват подробно странични ефекти.

Научете повече за: Рак на белия дроб.